室溫合成的納米尺度COFs用于光動(dòng)力和光熱聯(lián)合治療
發(fā)布時(shí)間：2021-02-20 09:34:12 人氣：1489
共價(jià)有機(jī)框架(COF)是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一類(lèi)有機(jī)晶態(tài)多孔材料1，并被廣泛用于催化、分離等領(lǐng)域。就生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用而言，COF至少具有以下優(yōu)勢(shì)2：
首先，COF具有大直徑的規(guī)則孔道。得益于COF的長(zhǎng)程有序結(jié)構(gòu)，COF的孔道直徑通常大于20 Å。這顯然有利于裝載較大尺寸的功能分子，特別是具有大范圍共軛結(jié)構(gòu)的有機(jī)染料(如酞菁、BODIPY、花菁等)。
其次，COF表面未反應(yīng)的官能團(tuán)使得COF容易進(jìn)行表面功能化。從合成反應(yīng)的角度而言，COF本質(zhì)上是由具有活性官能團(tuán)的有機(jī)單體之間的縮聚反應(yīng)形成的，顯然會(huì)在末端保留來(lái)自單體的活性官能團(tuán)(鍵合缺陷3)。原則上，這些鍵合缺陷可以進(jìn)一步修飾以實(shí)現(xiàn)表面功能化。
最后，大多數(shù)COF不含金屬，可能具有更高的生物相容性，有效避免含金屬納米材料引起的潛在毒性。
但已報(bào)道的COF往往具有較大的顆粒尺寸(通常大于1 μm)，這使得COFs在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用受到嚴(yán)重限制。納米尺度COF(NCOF)的報(bào)道并不多見(jiàn)。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一些方法制備NCOF，如聚合物輔助溶劑熱法4、大功率超聲剝離5,6、空間位阻誘導(dǎo)的化學(xué)剝離7,8、模板法9–11等。這些方法往往需要苛刻的合成條件，合成產(chǎn)量低，這使得關(guān)于NCOF腫瘤治療的報(bào)道非常少見(jiàn)。因此，在環(huán)境條件下大規(guī)模合成NCOF非常重要。
最近，我們?cè)谑覝貤l件下制備了粒徑~140 nm的NCOF納米顆粒，并通過(guò)“鍵合缺陷功能化”和主客體包封的方法分別將卟啉光敏劑和萘酞菁光熱劑修飾到NCOF平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)腫瘤的光動(dòng)力和光熱的聯(lián)合治療。
如圖1，在室溫下以1,3,5-三(4-氨基苯基)苯和2,5-二甲氧基苯-1,4-二甲醛為原料，借助乙酸和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，在乙腈溶劑中合成了亞胺鍵連接的納米尺度TPB-DMTP-COF(1)。與傳統(tǒng)的溶劑熱方法不同，這種方法不需要溶劑熱和惰性氣氛等嚴(yán)苛的反應(yīng)條件，非常容易按比例放大到克級(jí)規(guī)模。COF-Por (2)是通過(guò)1上的自由端基–CHO與氨基卟啉(Por)光敏劑在1,4-二氧六環(huán)中反應(yīng)得到的。將2浸入光熱劑萘菁氧釩(VONc)的N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)溶液中，可以容易地獲得主客體超分子系統(tǒng)VONc@COF-Por(3)。
圖1. 材料設(shè)計(jì)與合成。
(A) 材料設(shè)計(jì)的思維導(dǎo)圖。
(B) 合成示意圖。
如圖2，3中各個(gè)組分的結(jié)構(gòu)關(guān)系如圖2A所示。所得納米材料的結(jié)構(gòu)與光譜學(xué)性質(zhì)進(jìn)一步通過(guò)粉末X射線(xiàn)衍射、傅里葉變換ATR紅外光譜、順磁電子共振、紫外–可見(jiàn)吸收光譜、氮?dú)馕脚c脫附實(shí)驗(yàn)證實(shí)。
圖2. 材料表征。
(A) 材料結(jié)構(gòu)示意圖。
(B) 克級(jí)規(guī)模的NCOF室溫合成。
(C) 粉末X射線(xiàn)衍射。
(D) 傅里葉變換ATR紅外光譜。
(E) 電子順磁共振。
(F, G) 紫外–可見(jiàn)吸收光譜。
(H) 氮?dú)馕降葴鼐�(xiàn)。
材料的微觀形貌和流體力學(xué)性質(zhì)如圖3所示。納米顆粒具有~140 nm的均勻粒徑，較高的Zeta電位暗示其優(yōu)異的分散性和膠體穩(wěn)定性。
圖3. 微觀形貌與流體力學(xué)性質(zhì)。
(A) 掃描電鏡與透射電鏡照片。
(B) 動(dòng)態(tài)光散射和多分散系數(shù)。
(C) Zeta電位。
在化學(xué)環(huán)境中，檢測(cè)了紅色LED燈照射下的光動(dòng)力性能(圖4)、808 nm激光器照射下的光熱性能(圖5)。數(shù)據(jù)表明，兩種光源獨(dú)立的負(fù)責(zé)光動(dòng)力和光熱性質(zhì)。重要的是，3的光熱轉(zhuǎn)換效率高達(dá)55.9%，這在基于卟啉、酞菁及其類(lèi)似物的光熱體系中處于領(lǐng)先位置。
圖4 光動(dòng)力性能。
(A) 誘導(dǎo)產(chǎn)生1O2的機(jī)理。
(B) DPBF探針檢測(cè)紅色LED誘導(dǎo)的1O2的生成。
(C,D,E) 不同光源照射下DPBF的紫外–可見(jiàn)吸收光譜。
圖5 光熱轉(zhuǎn)換性能。
(A) 光熱性質(zhì)的濃度依賴(lài)性。
(B) 光熱性質(zhì)的光功率密度依賴(lài)性。
(C) 不同光源照射時(shí)，分散液的熱成像。
(D) 不同光源照射時(shí)，分散液的溫度變化。
(E) 通過(guò)On-Off循環(huán)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證材料的光熱穩(wěn)定性。
紅色LED誘導(dǎo)的光動(dòng)力治療和808 nm激光誘導(dǎo)的光熱治療通過(guò)細(xì)胞水平的MTT實(shí)驗(yàn)、鈣黃綠素-AM/碘化丙啶染色實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)評(píng)估，證實(shí)聯(lián)合治療的優(yōu)越性(圖6)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明所得納米材料對(duì)線(xiàn)粒體和溶酶體均有不同程度的損傷(圖7)。
圖6. 體外抗腫瘤活性。
(A) 細(xì)胞活力測(cè)定。
(B) 不同治療方法的IC50。
(C) 通過(guò)抑制劑驗(yàn)證不同療法的聯(lián)合。
(D) 鈣黃綠素-AM/碘化丙啶染色實(shí)驗(yàn)。
(E) 細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)。
圖7. 激光共聚焦成像研究抗腫瘤機(jī)理。
(A) 利用SOSG熒光探針檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)1O2。
(B) 利用JC-1熒光探針評(píng)估細(xì)胞線(xiàn)粒體膜電位。
(C) 利用CM-H2ros熒光探針評(píng)估線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激。
(D) 利用AO熒光探針評(píng)估溶酶體膜完整性。
最后，還在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中評(píng)估了所得材料的抗腫瘤性能(圖8)。聯(lián)合治療幾乎完全治愈了荷瘤裸鼠，沒(méi)有不可恢復(fù)的皮膚損傷。
圖8. 異種移植物模型上的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
(A) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)治療方案。
(B) 治療結(jié)束后的腫瘤照片。
(C) 腫瘤體積曲線(xiàn)。
(D) 治療結(jié)束后的腫瘤質(zhì)量。
(E) 治療期間的動(dòng)物體重。
信息來(lái)源:官群李延安董育斌
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